В This War of Mine игрок управляет группой гражданских лиц в осажденном городе, главной целью которых является выживание в центре гражданской войны. Разработчики взяли за основу события осады Сараева, однако подчёркивают, что стремились показать события, которые могут произойти в любом городе.
Игровой процесс разделён на две основные фазы — дневную и ночную. Днём игрок занимается обустройством своего убежища, производством необходимых средств, в том числе инструментов и оружия, из имеющихся материалов и взаимодействует со второстепеными персонажами — соседями, которые время от времени обращаются за помощью или предлагают свою. С наступлением ночи игрок занимается поиском добычи, отправляя одного из своих персонажей на вылазку в близлежащие от убежища локации. Основные проблемы, с которыми сталкивается игрок: нехватка провизии, дефицит медикаментов, холод и вооруженные мародёры. Игроку придется принимать сложные моральные решения, от которых зависит эмоциональное состояние персонажей и их дальнейшая судьба.
События игры генерируются случайно: в разных прохождениях всё может сильно отличаться. Например, если в первом прохождении один персонаж обращался к группе игрока за помощью, то во втором он может быть настроен к ней агрессивно и не пускать в свой дом. Конец войны может быть абсолютно разным — один раз на 20-й день, в другой раз — на 50-й.
